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A conclusione del mese dedicato alla sensibilizzazione sui sarcomi, i risultati di una nuova ricerca aggiungono un tassello importante alla comprensione dei meccanismi che ostacolano l'efficacia di una delle strategie terapeutiche più promettenti contro questi tumori rari. Lo studio è stato condotto dal laboratorio di Oncogenetica e Oncogenomica Funzionale del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, in collaborazione con l’Ospedale Policlinico San Martino di Genova, ed è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dai fondi del 5X1000 destinati all’Istituto. Il lavoro è stato pubblicato su Journal of Experimental and Clinical Cancer Research (link), una delle più autorevoli riviste internazionali specializzate nella ricerca traslazionale in oncologia.

“Il lavoro dimostra che la proteina TWIST1 svolge un ruolo determinante nella resistenza agli inibitori di MDM2, una classe di farmaci sviluppata per riattivare l'oncosoppressore p53, uno dei principali sistemi di difesa naturale contro lo sviluppo dei tumori”, spiega Roberta Maestro, direttore del laboratorio di Oncogenetica e Oncogenomica Funzionale del CRO. “Questa strategia terapeutica era considerata particolarmente promettente nei sarcomi perché, in molti di questi tumori e, in particolare, nei liposarcomi e nei sarcomi intimali, l'oncosoppressore p53 è potenzialmente attivo, ma la sua attività è bloccata dalla proteina MDM2. Gli inibitori di MDM2 sono stati progettati proprio per rimuovere questo blocco e agiscono impedendo l’interazione tra p53 ed MDM2”.

Questi farmaci si sono dimostrati efficaci in un gruppo di pazienti, ma non in tutti; una delle principali criticità si è rivelata l'impossibilità d’identificare a priori i casi che avrebbero beneficiato della terapia in quanto i meccanismi alla base della sensibilità o della resistenza al trattamento erano sconosciuti.

“La nostra ricerca ha individuato proprio in TWIST1 uno di questi meccanismi di resistenza” illustra Sara Piccinin, ricercatrice dell’Oncogenetica e Oncogenomica Funzionale del CRO e prima autrice dello studio. “Utilizzando modelli cellulari e animali di sarcoma, abbiamo dimostrato che questa proteina agisce come una ‘pinza’ molecolare che favorisce l’interazione tra p53 e MDM2. In presenza di TWIST1, quindi, gli inibitori sono meno efficaci perché non riescono a insinuarsi tra le due molecole. Quando viene eliminata, l’interazione si allenta e gli inibitori possono finalmente esercitare appieno la loro funzione antitumorale. Questi risultati - conclude Piccinin - suggeriscono che TWIST1 potrebbe essere utilizzata sia come biomarcatore predittivo, sia come nuovo bersaglio terapeutico per potenziare l’efficacia degli inibitori di MDM2”.

Per una malattia rara e complessa come il sarcoma, in cui le opzioni terapeutiche restano limitate per molti pazienti, comprendere i meccanismi che determinano se un tumore sarà sensibile o resistente a nuovi trattamenti rappresenta un passaggio fondamentale verso terapie sempre più personalizzate ed efficaci. “I risultati di questa ricerca dovranno essere ora validati in studi clinici - conclude Maestro-  e, se confermati, l'espressione di TWIST1 potrebbe essere impiegata per identificare i pazienti con maggiori probabilità di beneficiare degli inibitori di MDM2, consentendo di sfruttare interamente il potenziale di questa promettente strategia terapeutica”.